同用“明星抗癌藥”，為何療效差？科學家揪出癌細胞“隱身衣”

對于許多和“多發性骨髓瘤”這種血液癌癥抗爭的患者來說，“達雷妥尤單抗”（Daratumumab）這個名字，常常與“希望”劃上等號。作為一款革命性的免疫治療藥物，它的出現，確實顯著改善了患者的生存狀況 。

然而，一個殘酷的現實擺在許多患者和醫生面前：同樣的“明星藥”，在一些患者身上效果立竿見影，但在另一些人身上卻收效甚微，甚至很快就出現了耐藥。

這到底是為什么？是運氣不好嗎？還是治療中哪個環節出了問題？

長久以來，醫學界也迫切希望能找到預測藥物反應的“水晶球” 。最近，一篇發表在國際頂級期刊《腫瘤免疫學》（OncoImmunology）上的重磅研究，終于為我們揭開了這個謎團的一角。來自法國蒙彼利埃大學的科學家們，揪出了癌細胞用來逃避藥效的“隱身衣”，并找到了“扯下”這件外衣的方法。

一、63歲老李的困惑：“救命稻草”為何失靈了？

我們先從一個虛構但卻非常典型的故事說起。

主人公老李，今年63歲，一年前被診斷為多發性骨髓瘤 。這是一種骨髓里的漿細胞發生癌變導致的疾病，是第二大常見的血液腫瘤 。在經歷了初期的治療后，老李的病情復發了。

醫生為他制定了包含“達雷妥尤單抗”的治療方案。家人和老李都松了一口氣，畢竟這是一款全球知名的靶向藥，是很多患者的“救命稻草”。

剛開始，治療效果確實不錯。但幾個月后，復查結果顯示，老李的病情再次出現了進展。

“為什么會這樣？”老李和家人百思不得其解，“是藥不好用嗎？還是我的病太特殊了？”

老李的困惑，正是這項研究想要解答的核心問題。

二、解碼“明星藥”：它本該如何“追殺”癌細胞？

要理解藥物為何會“失靈”，我們得先明白它本該如何“生效”。

“達雷妥尤單抗”是一種非常聰明的“生物導彈”，它的學名叫做“抗CD38單克隆抗體” 。我們可以這樣理解它的工作原理：

鎖定目標（GPS定位）：幾乎所有的多發性骨髓瘤細胞表面，都有一個叫“CD38”的特殊標記，就像一個GPS定位器。達雷妥尤單抗被輸入體內后，會精準地找到并“鎖死”這個CD38靶點。

呼叫“特種部隊”（召喚幫手）：鎖死目標后，“導彈”本身會直接觸發一部分癌細胞凋亡 。但更厲害的是，它會像一個“信號彈”一樣，向我們身體里強大的免疫系統發出攻擊信號。我們免疫系統里的“特種部隊”——尤其是自然殺傷細胞（NK細胞），會立刻被召集過來，對被標記的癌細胞進行毀滅性打擊。這個過程，醫學上稱為“抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）” 。

理論上，這套“定位-標記-清剿”的組合拳非常高效。可問題是，如果癌細胞學會了偽裝，讓“特種部隊”認不出自己，那該怎么辦？

三、重大發現：癌細胞竟披著一件叫“CD200”的隱身衣

法國的科學家們對97名接受達雷妥尤單抗治療的多發性骨髓瘤患者進行了深入研究。他們在治療開始前，就詳細分析了每位患者癌細胞的各種特征，包括細胞表面的各種蛋白“著裝”（表型）、基因圖譜等等。

通過海量數據分析，他們終于找到了一個關鍵的“線索”！

他們發現，患者癌細胞表面一種叫做“CD200”的蛋白水平，與治療效果好壞驚人地相關。

CD200蛋白表達水平高的患者，治療效果普遍較差，疾病更容易進展。

反之，CD200水平低的患者，則有更好的預后。

這個CD200，究竟是什么來頭？

研究人員解釋說，CD200就像是癌細胞給自己披上的一件“隱身衣”，它的本質是一個“免疫檢查點”分子。

正常情況下，我們體內的免疫細胞四處巡邏，隨時準備消滅“敵人”。為了防止“誤傷”友軍，我們正常的細胞表面會表達一些“通行證”一樣的蛋白。當免疫細胞看到這些“通行證”時，就知道這是自己人，便會“放行”。而狡猾的癌細胞，就盜用了這個機制。它在自己表面大量制造CD200這個“假通行證” 。

當我們的免疫“特種部隊”——NK細胞興沖沖地被達雷妥尤單抗召喚而來，準備大開殺戒時，癌細胞就亮出它的CD200，與NK細胞表面的“CD200受體”進行一次“秘密握手”。

這次握手，傳遞了一個致命的“關閉”信號，它告訴NK細胞：“嘿，兄弟，自己人，別開火！”

于是，本該英勇殺敵的NK細胞，被瞬間“催眠”，攻擊力大打折扣，甚至直接“掉頭走人” 。這項研究也證實，CD200高表達的患者體內，處于“激活”狀態的強力NK細胞比例顯著更低。

就這樣，達雷妥尤單抗辛辛苦苦召喚來的“特種部隊”被輕松瓦解。這件CD200“隱身衣”，讓癌細胞在“槍林彈雨”中得以幸存，并最終導致了耐藥。

四、撕下“隱身衣”：新策略讓抗癌藥重獲新生

找到了問題的根源，科學家們立刻開始思考對策：如果我們能想辦法阻止癌細胞的這次“秘密握手”，是不是就能讓藥物重新生效？

他們設計了一系列巧妙的實驗來驗證這個想法。

首先，他們在實驗室里培養了兩種多發性骨髓瘤細胞，一種是普通的，另一種是經過改造、CD200蛋白水平超高的細胞 。當他們用達雷妥尤單抗和NK細胞去攻擊這兩種細胞時，結果不出所料：

普通細胞被大量殺死 。

而披著CD200“隱身衣”的細胞，則表現出很強的抵抗力，存活率高得多。

接下來，就是最激動人心的部分了。

研究人員在攻擊CD200超高的癌細胞時，額外加入了一種“抗CD200抗體”。這種新抗體的作用很簡單，就是搶先一步把癌細胞表面的CD200“隱身衣”給罩住、給撕掉，讓它無法再和NK細胞進行“秘密握手”。

奇跡發生了！

一旦“隱身衣”被撕下，NK細胞的“殺手”本能被瞬間喚醒。在達雷妥尤單抗的指引下，它們重新對癌細胞發起了猛烈攻擊。實驗數據顯示，

阻斷CD200后，原本耐藥的癌細胞，對達雷妥尤單抗的敏感性被成功逆轉，其被殺傷的效率恢復到了和普通細胞一樣的水平！

為了確保這個發現在真實世界同樣有效，他們還用了6位真實患者的癌細胞樣本進行了驗證，得到了完全一致的結果：

“達雷妥尤單抗 + 抗CD200抗體”的組合，殺傷癌細胞的效果，顯著優于單獨使用達雷妥尤單抗。

五、這項研究，為我們帶來了什么希望？

這項前沿研究，不僅完美解釋了為什么老李這樣的患者會對“明星藥”反應不佳，更重要的是，它為未來的癌癥治療點亮了一盞新的明燈。

更精準的預測：未來，在開始達雷妥尤單抗治療前，通過檢測患者癌細胞的CD200水平，醫生或許就能提前預測療效，為患者制定出更具個體化的治療方案 。

更強大的組合療法：這項研究最有價值的地方，在于它提出了一個全新的治療策略——“撕掉隱身衣，再進行攻擊”。目前，靶向CD200的藥物（如Samalizumab）已經在進行臨床研究 。我們可以期待，在不遠的將來，“達雷妥尤單抗 + 抗CD200藥物”的聯合療法，有望成為克服耐藥、提升療效的王牌組合，為更多像老李一樣的患者帶來更長久、更優質的生存希望 。

科學的進步，正是在這樣一次次對“為什么”的追問中，不斷為人類的健康事業披荊斬棘。癌細胞或許狡猾多變，但相信在科學家和醫生的不懈努力下，再精密的“隱身衣”，也終將被徹底撕下。

參考資料：Chemlal D, Pochard C, Jacquier V, Bruyer A, Gabellier L, Fornero L, Vempère C, Machura A, Requirand G, Robert N, Bret C, Cartron G, Vincent L, de Boussac H, Moreaux J, Herbaux C. CD200 immune checkpoint expression is associated with inferior outcome in multiple myeloma patients treated with anti-CD38 monoclonal antibodies. Oncoimmunology. 2025 Dec;14(1):2532226. doi: 10.1080/2162402X.2025.2532226. Epub 2025 Jul 20. PMID: 40684280; PMCID: PMC12283004.