潘靜主任：無T細胞分選制備自體CD7 CAR-T

T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）是侵襲性極高的血液系統惡性腫瘤，患者的整體預后尚不理想。近年來，鑒于嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法在B系腫瘤中取得的突破性進展，越來越多的研究旨在開發新的CAR-T療法治療T-ALL，以CD7為靶點的供者來源CAR-T細胞治療ALL顯示出很高的完全緩解率很高，但移植物抗宿主病（GVHD）、感染等問題成為亟待解決的難題。

自體CD7 CAR-T療法具有降低GVHD風險等優勢，但迄今為止，國際范圍內開展的自體CD7 CAR-T療法仍稀缺。近日，一項聚焦自體CD7 CAR-T治療兒童R/R T-ALL的研究“Autologous CD7 CAR T cells generated without T-cell pre-selection in pediatric patients with relapsed/refractory T-ALL: a phase I trial”發表于Molecular Therapy（IF:12.4），初步探索和揭示無T細胞分選的自體CD7 CAR-T細胞的制備、以及其治療r/r T-ALL的療效與安全性。該研究由高博醫療集團北京高博醫院潘靜主任、中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）馮曉明研究員、羅悅晨副研究員共同擔任通訊作者。

研究解讀

Q1

您的團隊及合作伙伴已經開展了多項供者CD7 CAR-T治療r/r T-ALL的研究，并取得了很高的緩解率。在此基礎上，為什么要開展這樣一項探索r/r T-ALL患者在不進行T細胞分選的前提下，制備自體CD7 CAR-T細胞的研究？

潘靜主任：我們與合作團隊從2019年開始探索T系腫瘤的CAR-T治療后，逐漸從臨床研究與實踐中認識到，從很多T系腫瘤的患者體內無法取得足夠量的正常T細胞，制備自體CAR-T的成功率相對較低。

同時，我們也開展了多項供者CD7 CAR-T治療T系腫瘤的臨床研究，證實了CD7 CAR-T在r/r T-ALL和r/r T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）中具有很高的緩解率。然而，我們也觀察到隨之而來的排異風險，以及感染的風險都有所增加。

基于此，我們開始逐漸優化CAR-T的治療策略——為不同的T系腫瘤患者選擇更適合他們的CAR-T。對于很多既往未接受過很多線治療的T-ALL患者而言，他們體內仍能夠采集到足夠量的正常、健康的淋巴細胞，我們開始著手去為他們嘗試制備自體 CD7 CAR-T。

此外，關于T系CAR-T產品的制備，由于患者自身的腫瘤細胞也是T細胞來源的，因此全球研究者都在聚焦一個關鍵問題：如何保證產品無污染后安全回輸。而通過不同的設定指標，把腫瘤細胞和正常T細胞分選開來，是降低CAR-T產品污染的可能手段之一。

然而，我們與合作團隊從早期探索至今，觀察到分選之后的T細胞活性和質量均比不分選的T細胞差。同時，分選采用的例如CD4和CD8雙陰指標等，很多患者無法達到，因此不能進入相應的臨床試驗去獲益，也限制了CAR-T在臨床的進一步應用。

值得強調的是，我們在不分選的前提下，發現將腫瘤細胞的比例控制在一定的可控范圍，其實CAR-T產品被污染的可能性非常低，這是一個很有意思的“數學問題”。

因此，我們設計并開展了這項I期臨床研究，在r/r T-ALL中初步探索不分選T細胞的前提下制備自體CD7 CAR-T的關鍵策略，以及其在r/r T-ALL中的療效與安全性。在細胞培養過程中，我們開展了嚴密的檢測，一旦發現陽性，便會開始新一輪的培養，確保回輸的自體CD7 CAR-T是安全無污染的。事實上在整個試驗過程中，我們并未觀察到一例被污染的CD7 CAR-T產品，這也證實了我們初期的猜想：即使不分選，對于一些外周血有腫瘤負荷的患者而言，也有機會去做自體CD7 CAR-T的治療，臨床療效與我們之前開展的供者CD7 CAR-T相當，且輸注后的排異和感染風險降低。所以，即使我們已經在T系腫瘤中開展了多項供者CD7 CAR-T的探索，但是仍需要為每一個患者尋找更適合他們的治療，這就是我們開展這項臨床試驗的最大的亮點。

Q2

與供者CD7 CAR-T療法相比，國際范圍內自體CD7 CAR-T的研究在數量上似乎更為有限，在r/r T-ALL患者中制備自體CD7 CAR-T存在哪些困難？是否影響了您在本次I期臨床試驗階段對于納入人群的選擇？

潘靜主任：這項研究的開展，一個困難點在于如何去尋找合適的患者人群。很多T-ALL和T-ALL/LBL患者接受過高危方案治療后復發，體內的淋巴細胞量較低，制備自體CAR-T細胞存在困難。

另一方面，關于腫瘤細胞可能對CAR-T產品存在污染這一問題，基于我們以往的研究經驗，我們發現外周血存在腫瘤細胞的患者，制備自體CD7 CAR-T時污染率并非我們想象中那么高。在這種情況下，我們如果將外周血的腫瘤負荷控制在一個合理的范圍，病毒轉染時會優先轉至正常的T細胞上，從而產生正常的CAR-T細胞，能夠去殺傷周圍的腫瘤細胞。

在這項臨床試驗中，為患者制備的自體CD7 CAR-T僅有幾例在早期制備不足，后期都達到了CAR-T產品的制備標準。證實在制備環節減少“分選”這一環節，在增加T細胞的活性、提升最終的產品數量、擴大獲益人群等方面都是非常大的質的飛躍。

Q3

本次研究初步證實了在兒童r/r T-ALL中不進行T細胞分選的自體CD7 CAR-T療法的可行性，您如何評價初步研究展現出來的療效與安全性？

潘靜主任：整體而言，這項初步研究展示出來的臨床療效與安全性正是我們整個團隊所期待的。

在過去，我們的多項供者CD7 CAR-T治療T系腫瘤的研究成果已亮相世界，取得了國際同行的高度關注與認可。隨著研究的逐漸深入，我們開始規劃為不同的患者探索更適合他們的CAR-T治療。這項研究的初步成果讓我們有信心能夠進一步厘清什么樣的患者更適合什么樣的CAR-T治療，希望我們能夠通過進一步的探索，讓患者在面臨治療選擇時，去指導臨床平衡更優的療效與安全性獲益。

Q4

基于當前的初步探索結果，您認為r/r T-ALL患者中不進行T細胞分選的自體CD7 CAR-T療法存在哪些當下亟待解決的問題？對于既往開展了非常多線的治療、或者高腫瘤負荷的r/r T-ALL患者，研究可喜的結果是否有借鑒意義？

潘靜主任：事實上，“不分選”這個概念，不僅僅是我們與合作團隊在關注的問題，世界范圍內已有很多研究者都在聚焦，我相信后期會有更多的團隊、更多的中心參與到相關的探索中。

而正如前面所言，當前的臨床難點在于，既往接受過多線化療的患者淋巴細胞水平較低，即使不分選，他們的自體CAR-T制備依舊更困難，也相應地導致療效可能不理想。因此，我現在也經常呼吁，對于高危的T-ALL和T-ALL/LBL患者，建議在發病3個月時去凍存自己的外周血淋巴細胞，因為此時的身體狀況、血細胞等都仍是相對良好的狀態。但仍需要指出的是，凍存的細胞是為自己保留自體CAR-T治療可能，并非要求每一位患者都必須去做自體CAR-T治療。

Q5

文章的最后，您提到了Ⅱ期臨床試驗已在積極開展中，可否透露一下相關進度？接下來您和合作團隊在該領域將著力探索和解決哪些問題？

潘靜主任：Ⅱ期臨床試驗我們主要想探索三個問題：第一，我們開展了3個隊列，去對比自體CD7 CAR-T、供者CD7 CAR-T和移植后的CD7 CAR-T之間在療效和安全性方面究竟有怎樣的區別。與我們以往的成果多聚焦回顧性研究不同，這次我們將總結很多前瞻性的數據，我相信更能說明和驗證很多臨床關鍵問題。

第二，2022年，FDA便啟動了Project Optimus，旨在改革腫瘤藥物開發中劑量優化和劑量選擇模式。我們也將在自體CD7 CAR-T的入組人群中去探索最小的有效劑量，去降低患者個體能接受的最小有效劑量，并確保患者的更優的臨床療效與安全性。

第三，伴縱膈包塊的T系腫瘤患者目前仍未得到很好的治療效果，我們希望在接下來的研究中可以針對這類患者探索出更優的方案，提高他們的療效。

目前，我們的Ⅱ期臨床試驗已經開始入組，也獲得了一些臨床數據，希望在今后的成果匯報中，我們能夠給患者們帶來更多、更好、更適宜的治療選擇。

研究摘要

無T細胞分選制備自體CD7 CAR-T細胞治療兒童R/R T-ALL：一項I期臨床試驗

Autologous CD7 CAR T cells generated without T-cell pre-selection in pediatric patients with relapsed/refractory T-ALL: a phase I trial

概要：

嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法在難治性或復發性急性T淋巴細胞白血病（r/r T-ALL）患者中顯示出初步活性。然而，臨床仍面臨細胞制備困難、感染風險等諸多障礙。本次I期臨床研究（NCT04840875）評估了在r/r T-ALL中未分選健康T細胞的情況下制備的自體CD7 CAR-T細胞。

研究納入30名患者（29名兒童和1名成人），患者既往接受了中位數為2線的系統治療，且沒有可檢測到的外周白血病。除了3起制造失敗案例外，共計27例（90%）患者在確認制備產品無白血病污染后接受了輸注，其中16例（59%）達到計劃目標劑量。

觀察到輸注30天內的常見不良事件包括：3-4級細胞減少癥（100%）、1-2級（70%）和3-4（7%；包括一次劑量限制性毒性）細胞因子釋放綜合征、1級神經毒性（7%）、2級感染（4%）和2級移植物抗宿主病（4%）。2例患者在輸注第30天后出現2級感染。

輸注第30天，96%的患者見效，且85%的患者達到完全緩解（CR）或完全緩解伴血液學不完全恢復（CRi）。74%的患者接受了造血干細胞移植。接受移植和未接受移植患者的12個月無進展生存（PFS）率分別為22%（95%CI 4-100）和57%（41-81）。研究表明，無T細胞分選的自體CD7 CAR-T細胞治療r/r T-ALL患者是可行的。

專家介紹

潘靜

北京高博醫院

北京高博醫院血液腫瘤免疫治療科主任

副主任醫師，醫學碩士，免疫學博士

學術任職：

中國抗癌協會小兒腫瘤專業委員會 專業委員

中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會 青年委員

中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床應用專業委員會 青年委員

專業經歷和特長

從事兒童血液科臨床工作多年，特別是在兒童CAR-T 細胞免疫治療方面積累豐富的臨床及科研經驗經驗。致力于 CAR-T 的分層治療，優化 CAR-T 治療過程中的并發癥處理，建立 CAR-T 治療后的療效監控體系。尤其是其帶領團隊在序貫CART提高B-ALL遠期預后，T-ALL/LBL的自體、異體CD5、CD7 CART治療探索方面目前積累了全球較大的單中心病例數。相關的 CD7 CAR-T臨床研究、 CD19 CAR-T 臨床研究、CD22 CAR-T 臨床研究、CD19-22 序貫 CAR-T 研究等，發表在國際血液病權威雜志期刊lancet oncology， JCO、blood、JHO和Leukemia。并多次在國內外學術會議（美國臨床腫瘤大會ASCO、美國血液年會 ASH、歐洲血液年會 EHA、日本血液年會 JSH）匯報團隊免疫治療的最新進展。

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原文鏈接 | https://mp.weixin.qq.com/s/Veb7si9ex9j5441fv1pzcA

內容來源 | 公眾號：高博醫學論壇

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪