Nat Metabol：癌細胞也愛“吃醋”？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)巨噬細胞竟是肝癌轉(zhuǎn)移的“燃料供應(yīng)商”！

肝癌，尤其是肝細胞癌（HCC），是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率居高不下的惡性腫瘤之一。WHO數(shù)據(jù)顯示，每年約有90萬人死于肝癌，而中國更是肝癌高發(fā)區(qū)，占全球新發(fā)病例的近一半。盡管近年來肝癌治療手段不斷進步，但轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。

長久以來，科學(xué)家們都在追問：肝癌細胞靠什么 “能量燃料” 實現(xiàn)遠距離擴散？它們的 “補給站” 又藏在腫瘤微環(huán)境的哪個角落？

近日，一篇發(fā)表在國際雜志

Nature Metabolism

上題為 “

Tumour-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis

” 的研究報告中，來自中國科學(xué)院上海 營養(yǎng) 與健康研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們終于揭開了這個秘密：腫瘤微環(huán)境中的“腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）”，竟被肝癌細胞策反成“醋酸鹽生產(chǎn)工廠”，通過一場“乳酸換醋酸鹽”的代謝黑市，為肝癌轉(zhuǎn)移“加油”

你可能想不到，癌細胞也愛 “吃醋”—— 不過它們 “吃” 的不是廚房的醋，而是一種叫醋酸鹽（acetate）的小分子。這種物質(zhì)進入肝癌細胞后，會被

ACSS1/2

（乙酰輔酶 A 合成酶）轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶 A（acetyl-CoA）——這可是細胞的 “萬能能量幣”，既能供能，又能通過修飾組蛋白（比如讓組蛋白 H3 乙酰化，

acH3

）調(diào)控基因表達，比如激活 TWIST 、 N-鈣粘蛋白 等上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（

EMT

）相關(guān)基因，幫癌細胞獲得侵襲能力。此前研究發(fā)現(xiàn)，癌組織里的醋酸鹽濃度能達到 500μM-2mM，是血液的 2-4 倍，說明腫瘤里一定有“供應(yīng)商”在持續(xù)生產(chǎn)，但這個“供應(yīng)商”的身份一直成謎。

腫瘤微環(huán)境里的 TAMs，原本是免疫系統(tǒng)的 “衛(wèi)士”，負責(zé)吞噬病原體和異常細胞，卻在肝癌細胞的 “利誘” 下徹底 “叛變”。研究團隊通過一系列實驗發(fā)現(xiàn)，TAMs 正是那個神秘的 “醋酸鹽供應(yīng)商”。首先，他們從肝癌小鼠模型中分離出 TAMs，和肝癌細胞（比如 Hepa1-6、MHCC-97H）共培養(yǎng)，結(jié)果肝癌細胞的醋酸鹽水平顯著升高，組蛋白乙酰化也跟著增加；如果用氯膦酸脂質(zhì)體清除 TAMs，肝癌細胞里的醋酸鹽會立刻下降——這直接證明 TAMs 能給肝癌細胞 “供醋”。更關(guān)鍵的是，人類肝癌樣本的多重免疫組化顯示：在 ALDH2+TAMs（被激活的 TAMs）密集的區(qū)域，周圍肝癌細胞的acH3水平明顯更高，說明這種代謝交互在人體內(nèi)同樣存在。

那么，肝癌細胞是如何 “操控” TAMs 生產(chǎn)醋酸鹽的？

答案藏在“乳酸”里。肝癌細胞代謝旺盛，會分泌大量乳酸到微環(huán)境中。這些乳酸會進入 TAMs，先升高細胞內(nèi)的活性氧（ROS），進而激活脂質(zhì)過氧——TAMs 里的多不飽和脂肪酸（比如花生四烯酸）被氧化產(chǎn)生丙二醛（MDA）等物質(zhì)，再通過

ALDH2

（乙醛脫氫酶 2）轉(zhuǎn)化為醋酸鹽。研究團隊用穩(wěn)定同位素追蹤實驗證實了這一點：給 TAMs 加入 [U-13C]- 亞油酸（一種脂肪酸），最終 15.6% 的花生四烯酸和 9.93% 的分泌醋酸鹽被標(biāo)記，說明醋酸鹽確實來自脂質(zhì)過氧化。如果用藥物（比如 Fer-1、NAC）抑制脂質(zhì)過氧化，或者敲低 ALDH2 ，TAMs 分泌的醋酸鹽會減少 80% 以上，肝癌細胞的遷移能力也會顯著下降。

為了驗證這一機制的臨床意義，研究團隊做了小鼠肝癌模型實驗：在

Lyz2-Cre

Aldh2

flox/flox

小鼠（TAMs 特異性敲除

Aldh2

）中接種肝癌細胞，23 天后發(fā)現(xiàn)，這些小鼠肝癌細胞的醋酸鹽水平比對照組低 40%，肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少近 60%，且 TAMs 的免疫表型（M1/M2 比例）沒有變化。這說明敲除 TAMs 的

ALDH2

只影響醋酸鹽供應(yīng)，不干擾其他免疫功能，安全性有保障。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)，肝癌細胞吸收醋酸鹽需要MCT1（單羧酸轉(zhuǎn)運體 1），用MCT1抑制劑（AZD3965）或敲低ACSS1/2，都能阻斷醋酸鹽對轉(zhuǎn)移的促進作用，進一步確認了“TAMs→醋酸鹽→ACSS1/2→乙酰 - CoA→EMT”這條通路的關(guān)鍵作用。

這項研究不僅揭露了肝癌轉(zhuǎn)移的全新代謝機制，更給治療提供了明確靶點。比如針對

ALDH2

的抑制劑（如 CVT-10216）、抑制脂質(zhì)過氧化的藥物（如 Fer-1），或者阻斷乳酸 - TAMs 交互的療法，都可能成為抗肝癌轉(zhuǎn)移的新策略。更值得期待的是，研究還發(fā)現(xiàn) TAMs 的醋酸鹽供應(yīng)機制在乳腺癌、胰腺癌中也可能存在（TAMs-CM 能升高這些癌細胞的

acH3

），意味著這可能是跨癌癥的通用機制。對于肝癌高發(fā)國家，這個發(fā)現(xiàn)無疑為攻克肝癌轉(zhuǎn)移帶來了新希望。或許未來，通過切斷這場 “代謝黑市” 的供應(yīng)鏈，就能讓肝癌細胞失去擴散的 “燃料”，為患者爭取更多生存時間。

參考資料：

[1]Shen, L., Wang, S., Gao, C. et al. Tumour-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis. Nat Metab (2025). doi：10.1038/s42255-025-01393-9

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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