清除大腦病理斑塊，大幅延緩阿爾茨海默病進展！JAMA子刊：靶向療法再獲驗證

淀粉樣蛋白的異常積累是阿爾茨海默病的病理特征之一。目前已有數款靶向淀粉樣蛋白的創新療法獲批，多項臨床研究也顯示，藥物治療后淀粉樣蛋白水平顯著降低，并伴有臨床進展減慢。然而，淀粉樣蛋白水平與臨床癥狀改善之間的直接關聯，在個體層面的觀察結果尚不一致。

近日，《美國醫學會雜志-神經病學》（

JAMA Neurology

截圖來源：JAMA Neurology

此次研究是針對3期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ2的二次分析。該試驗于2020年6月至2023年4月在8個國家的277個醫學中心開展，伴有淀粉樣蛋白和tau蛋白病變的早期癥狀性阿爾茨海默病患者按1:1隨機接受donanemab（前3劑700 mg，后續1400 mg）或安慰劑治療，每4周靜脈注射一次，持續長達72周，對結果評估持續至第76周。

此次分析共納入具有基線和至少1次治療后評估數據的1582名試驗參與者（donanemab組766人，安慰劑組816人）。研究團隊將患者按照治療后達到的最低淀粉樣蛋白水平分為十組，進而探討不同水平與認知功能、日常生活能力以及血液生物標志物變化之間的關系。論文指出，采用這種分組分析方法，可以對淀粉樣蛋白減少范圍的臨床影響進行更精細的評估，同時減少個體水平變異性的影響。

結果顯示，在淀粉樣蛋白水平最低的3組中，幾乎所有（99.6%[472/474]）患者都接受了donanemab治療，其中接受donanemab治療的所有472名患者，在76周時都達到了淀粉樣蛋白清除（根據PET評估淀粉樣斑塊<24.1 CL）。相比之下，治療后淀粉樣蛋白水平較高的分組中包含了更多的安慰劑組患者。

治療后淀粉樣蛋白水平越低的患者組，其臨床進展越慢。淀粉樣蛋白水平與兩種主要臨床評估工具——綜合阿爾茨海默病評定量表（iADRS，涵蓋認知功能和日常功能）和臨床癡呆評定量表（CDR-SB）得分的變化呈現強相關性，提示淀粉樣蛋白清除程度能夠解釋大部分臨床獲益的差異。

iADRS：涵蓋認知功能和日常功能

CDR-SB：評估認知和功能兩大方面，具體包括記憶力、定向力、判斷力和解決問題能力、社會事務、家庭和愛好、個人料理能力

▲治療后達到的最低淀粉樣蛋白水平與iADRS和CDR-SB評分呈現強相關性（圖片來源：參考資料[1]）

除了臨床癥狀，研究還分析了多種血液生物標志物的變化。結果顯示，治療后淀粉樣蛋白水平與磷酸化Tau蛋白（p-tau217和p-tau181）以及神經膠質纖維酸性蛋白（GFAP）的下降顯著相關。這些生物標志物與神經退行性疾病活動密切相關，其下降進一步佐證了donanemab通過清除淀粉樣蛋白發揮了病理層面的調控作用。

值得注意的是，這些血液標志物水平的下降往往在淀粉樣蛋白水平最低的分組中更趨于穩定。這提示，降低淀粉樣蛋白可能只能在一定程度上降低這些生物標志物水平，其他病理過程也對這些生物標志物的水平有影響。此外，神經絲輕鏈（NfL）的變化與淀粉樣蛋白水平無關，提示該指標可能更多反映非淀粉樣蛋白相關的神經損傷機制。

▲治療后達到的最低淀粉樣蛋白水平與各類血液生物標志物水平的相關性（圖片來源：參考資料[1]）

總體而言，這項研究進一步支持靶向淀粉樣蛋白作為阿爾茨海默病療法的作用機制，且淀粉樣斑塊水平可以作為療效評估的潛在替代生物標志物，淀粉樣斑塊達到極低水平與更好的臨床結果相關。

參考資料

[1] Lu M, Kim MJ, Collins EC, et al., (2025). Posttreatment Amyloid Levels and Clinical Outcomes Following Donanemab for Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Secondary Analysis of the TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol, doi:10.1001/jamaneurol.2025.3869

撰文 | 醫學新視點

編輯 | 阿拉斯加寶

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