陸蔭英教授：膽道惡性腫瘤HER2分子診斷與臨床的前沿性探索

前言

膽道惡性腫瘤（BTC）發病率逐年升高，惡性程度高，預后差，且具有高度異質性，分子診斷與精準治療對于BTC的臨床診療具有重要意義。近日，在2024中國抗癌協會肝癌專業委員會亞太論壇暨第四屆大連肝膽胰腫瘤綜合診療學術會議上，解放軍總醫院第五醫學中心陸蔭英教授作題為《膽道惡性腫瘤HER2分子診斷與臨床的前沿性探索》的精彩報告，深入介紹BTC驅動基因及治療現狀，并分享了HER2分子診斷和精準治療研究方面的最新進展。

01

BTC驅動基因及治療現狀

國內外權威指南推薦將免疫檢查點抑制劑聯合化療作為晚期膽管癌（BTC）的一線標準治療方案。特別是TOPAZ-1和KEYNOTE-966兩項Ⅲ期研究的結果表明，化療結合免疫治療能夠為晚期BTC患者帶來顯著生存獲益（圖1）。然而，即便如此，現有的療效仍未能滿足當前的臨床需求，而精準治療為提高晚期BTC的療效提供了新的思路。

圖1. 國內外權威指南晚期BTC一線治療推薦免疫+化療（源自講者幻燈）

在BTC患者中，大約有一半存在基因突變，而且根據腫瘤發生的解剖位置，肝內膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌的突變基因及發生率各有不同（圖2）。針對這些特定突變的靶向治療正在不斷開發中，目前以HER2、FGFR2、IDH1為靶點的多種靶向治療藥物為臨床提供了更多的個性化治療選擇。

圖2. BTC潛在治療獲益的分子靶向突變頻率

（源自講者幻燈）

02

晚期BTC抗HER2治療的前沿進展

HER2基因在多種惡性腫瘤中表達顯著升高，與腫瘤的侵襲性、復發和轉移風險緊密相關。HER2陽性率/高表達發生率在BTC不同解剖部位存在差異，其中膽囊癌發生率最高。既往研究表明HER2陽性是膽囊癌獨立預后因素，HER2陽性晚期BTC患者與陰性患者相比，死亡率顯著升高（圖3）。

圖3. HER2陽性與膽囊癌預后不良相關（源自講者幻燈）

目前晚期BTC后線抗HER2治療主要藥物分為四類。其中，抗HER2單抗類藥物以曲妥珠單抗和帕妥珠單抗為代表。作為抗HER2人源化單抗，這兩種藥物均可通過與HER2特定結構域結合，阻斷HER2下游信號通路從而實現抗腫瘤效應。帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗后線治療HER2陽性BTC的客觀緩解率（ORR）為23%（MyPathway研究，NCT02091141），成為CSCO膽道惡性腫瘤診療指南推薦二線治療方案（2A類證據）；此外，曲妥珠單抗聯合化療治療HER2陽性BTC的ORR可達29.4%。

HER2靶向小分子藥物，如拉帕提尼、伐利替尼、來那替尼單藥或聯合卡培他濱治療BTC未能展示出顯著臨床獲益，因此需要考慮更為有效的聯合治療方案。而圖卡替尼+曲妥珠單抗治療后線HER2陽性BTC展現出良好療效，確認的ORR（cORR）高達46.7%（SGNTUC-019研究）。

為進一步提升療效，抗體偶聯藥物（ADC)、抗HER2雙特異性抗體等創新藥物正在為后線BTC治療帶來更進一步的臨床獲益（圖4）。

圖4. 晚期BTC后線抗HER2治療主要藥物研究進展（源自講者幻燈）

ADC是由靶向腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原的單克隆抗體與不同數目的小分子毒素藥物通過連接子（Linker）偶聯組成的，其核心作用機制包括：①內吞釋放毒素；②ADC抗體成分與免疫效應細胞結合，引發抗腫瘤免疫（CDC、ADCC和ADCP效應）；③ADC的抗體成分保留其活性特征，因此仍可干擾靶標功能從而抑制腫瘤生長（圖5）。目前已有研究證實此類藥物T-DXd在≥2線治療HER2陽性BTC患者具有良好獲益（DESTINY-PanTumor02研究），且由曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1偶聯而成的ADC類藥物T-DM1治療HER2擴增BTC的ORR也可達17%。

圖5. ADC類抗HER2治療藥物作用機制（源自講者幻燈）

澤尼達妥單抗（ZW25）是一種HER2雙特異性抗體，可同時結合兩個非重疊的HER2表位，即雙互補位結合，較既往抗HER2藥物具有更強的抑制作用。臨床前研究表明其具有更強的CDC、ADCC和ADCP效應，抗腫瘤活性高于曲妥珠單抗單藥或聯合帕妥珠單抗（圖6）。

圖6. 抗HER2雙特異性抗體類藥物作用機制（源自講者幻燈）

在HERIZON-BTC-01研究中，ZW25作為單藥治療HER2陽性BTC的Ⅱb期臨床試驗取得了積極成果。在既往經治的HER2陽性BTC患者中，ZW25顯示出顯著的抗腫瘤效果和良好的安全性。長達兩年的中位隨訪期間，cORR為41.3%，中位緩解持續時間（mDoR）達到14.9個月，中位生存期（mOS）為15.5個月，其中IHC 3+患者的mOS更是達到了18.1個月。

此外，ZW25安全性良好，嚴重不良事件的發生率較低，且未觀察到治療相關的死亡事件。與其它抗HER2治療非頭對頭數據相比，ZW25療效優異且安全性良好。目前澤尼達妥單抗已被國家藥品監督管理局藥品審評中心納入優先審評，用于既往接受過全身治療的HER2高表達的不可切除局部晚期或轉移性BTC患者。

當前T-DXd與ZW25均在開展Ⅲ期臨床試驗，探索HER2陽性BTC一線治療數據，期待結果造福患者（圖7）。

圖7. 抗HER2靶向治療主要藥物療效及安全性數據（非頭對頭對比）（源自講者幻燈）

03

分子診斷在BTC抗HER2治療中的臨床應用

分子診斷對于肝膽腫瘤臨床診斷、個體化治療方案的制定等方面具有重要意義。陸蔭英教授牽頭的專家組更新并修訂了2024年版《肝膽腫瘤分子診斷臨床應用專家共識》（圖8），旨在進一步規范并推動肝膽分子診斷技術的臨床應用。關于HER2的分子診斷與治療推薦，共識推薦意見4指出：對于不可切除或轉移性BTC患者，建議行HER2（ErbB2）過表達/擴增檢測。二線系統治療時，HER2過表達/擴增的無法切除或轉移性BTC患者，建議帕妥珠單抗+曲妥珠單抗（證據級別：2，推薦等級：C），或者德曲妥珠單抗（證據級別：2，推薦等級：C），或者澤尼達妥單抗（證據級別：2，推薦等級：B）。

圖8. 肝膽腫瘤分子診斷臨床應用專家共識（2024年版）（源自講者幻燈）

總結與展望

BTC中HER2陽性或過表達與患者的不良預后密切相關，因此針對HER2的靶向治療已成為治療選擇的重要方向。其中，ZW25作為HER2靶向雙抗類藥物的代表，展現出優異的療效和安全性。精準治療是晚期BTC治療的未來發展趨勢，隨著對HER2相關發病機制的深入研究和新型藥物的不斷開發，我們期待能夠為患者帶來更好的臨床獲益。未來的治療策略將更加注重個體化和精準化，以進一步滿足患者的臨床需求，提高治療效果，改善患者的生活質量。

專家介紹

陸蔭英

解放軍總醫院第五醫學中心

解放軍總醫院第五醫學中心/肝病科副主任兼肝臟腫瘤科主任

北京大學醫學部特聘教授

清華大學合成與系統生物學中心特聘研究員

中國老年學及老年醫學學會/轉化醫學分會執行主委

亞太肝病診療技術聯盟/肝癌學術委員會主委

中國研究型醫院協會/分子診斷專委會副主委

歐美同學會/醫師協會青委會秘書長

“一帶一路”肝膽腫瘤及傳染病國際大會執行主席

國際災害醫學應急救援大會（IPRED）主席團成員

科技部“重大專項”評審專家

國家自然基金面上項目評審專家

《肝癌電子雜志》副主編，Cancer biology & medicine 編委

享受“軍隊優秀專業人才崗位津貼”

北京市“百佳青年醫生”

以第一作者或通訊作者發表SCI論著50余篇，包括Cancer cell、Lancet Infectious Diseases、Gut、Hepatology、Diabetes Care 、Nature Communication 、Protein cell 等，IF>300；主編專著3部。

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原文鏈接 | https://mp.weixin.qq.com/s/Dpo-AjHuIW2KK1NcEJx6hA

內容來源 | 公眾號：腫瘤瞭望消化時訊

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪