PD-L1/TGF-βRII雙抗發力，HER2陰性胃癌一線治療的突破性進展

前言

備受關注的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會于西班牙巴塞羅那隆重召開，來自全球各地的腫瘤領域專家、學者共赴盛會，分享和探討腫瘤學領域的最新研究成果和進展。

免疫治療的出現為HER2陰性胃癌/胃食管交界處癌（GC/GEJC）的治療格局帶來了深刻的改變，免疫聯合雙藥化療已成為此類患者的標準治療。然而，考慮到患者的生存獲益，針對新型治療策略的探索仍急迫且極具現實意義。本屆ESMO大會中，北京大學腫瘤醫院彭智教授匯報了一項研究，探索了雙特異性抗體瑞拉芙普-α（SHR-1701）聯合化療在HER2陰性GC/GEJC治療中的應用。值此契機，特邀彭智教授解讀研究成果，并帶我們一同領略ESMO年會中胃癌研究領域的耀眼瞬間。

Q1

本屆ESMO年會中，您的一項研究探索了HER2陰性晚期GC/GEJC的一線治療新方案，該研究入選了本屆年會的LBA摘要，獲得了學界的認可與肯定，可否請您介紹一下研究的主要結果和臨床意義？

彭智教授：

既往研究顯示，TGF-β和PD-1/PD-L1通路之間存在免疫抑制功能，因此阻斷TGF-β通路可能會增強免疫治療的療效?；诖?，我們開展了該多中心、隨機對照、雙盲、III期臨床試驗，旨在探索PD-L1/TGF-βRII雙抗SHR-1701聯合化療在HER2陰性晚期GC/GEJC一線治療中的療效和安全性，研究的主要終點為PD-L1 CPS≥5人群和意向治療（ITT）人群的總生存期（OS），次要終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）和安全性。研究設計如圖1所示。

圖1 研究設計

自2022年3月11日至2024年1月13日，研究共納入731例患者，試驗組和對照組分別納入365例和366例，其中PD-L1 CPS≥5的患者分別為246例和248例。截至2024年5月20日，中位隨訪時間為8.5個月時，PD-L1 CPS≥5患者群中，試驗組的中位OS為16.8個月，對照組為10.4個月，試驗組患者的OS獲得顯著改善（HR=0.53；95%CI：0.40-0.68，p＜0.0001）。對于ITT人群，差異同樣顯著（15.8個月 vs. 11.2個月，HR=0.66；95%CI：0.53-0.81，p＜0.0001），如圖2、圖3所示。

圖2 PD-L1 CPS≥5患者的OS分析

圖3 ITT人群的OS分析

針對次要終點的分析顯示，在PD-L1 CPS≥5患者群中，試驗組和對照組的中位PFS分別為7.6個月和5.5個月，ORR分別為56.5%和32.7%，中位DOR分別為10.2個月和5.1個月；在ITT患者群中試驗組和對照組的中位PFS分別為7.0個月和5.5個月，ORR分別為53.4%和32.8%，中位DOR分別為8.5個月和5.2個月。

安全性分析顯示，無論是在整體不良事件（AE）還是在治療相關不良事件（TRAE）方面，兩種治療方案的安全性均表現相似，安全性整體可控，如表1所示。

表1 安全性分析

當然，在大會的討論階段，與會專家對研究的局限性也進行了探討。例如，在研究設計之初，HER2陰性晚期GC/GEJC患者的標準治療仍為單純化療，而現階段免疫聯合化療已成為新的標準治療，那么SHR-1701聯合化療相較于目前的標準治療，孰優孰劣？這一問題的解答可能還需要我們更多的探索，但通過對不同研究HR值的分析可以看到，無論是PD-L1 CPS≥5患者群還是ITT患者群，本研究的HR值都是最低的。

因此我相信，該研究將進一步改變HER2陰性晚期GC/GEJC的治療格局，SHR-1701聯合化療或將成為此類患者的一線治療新選擇。

Q2

本屆大會多項胃癌領域的重磅研究公布了最新分析，可否請您介紹一下其中哪些前沿進展值得關注？

彭智 教授：

本屆ESMO年會中，胃癌領域匯報了多項振奮人心的前沿進展。首先，KEYNOTE-811研究公布了最終OS數據，結果顯示，對于HER2陽性晚期GC/GEJC患者，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+標準化療可顯著改善患者的PFS和OS獲益。該研究過去已經公布了4次期中分析，基于分析結果，該方案的適應癥已經在我國獲批，相信本次最終分析數據的公布，將進一步奠定該方案作為HER2陽性晚期GC/GEJC一線標準治療的基礎。

另外，DESTINY-Gastric03（DG03）研究也公布了最新分析，該研究旨在評估新型ADC藥物德曲妥珠單抗聯合免疫治療和化療的療效和安全性。結果顯示，6.4 mg/kg德曲妥珠單抗聯合免疫治療和化療可以顯著提升患者的ORR，增加患者獲益。然而同時我們也看到，該方案的不良事件發生情況有待改善，因此研究者也進行了劑量的優化，例如將德曲妥珠單抗由6.4 mg/kg調整到5.4 mg/kg等。該研究是一項多隊列II期研究，目前大型III期隨機對照研究DESTINY-Gastric05正在啟動階段，將會對更多的劑量組合進行評估，尋找更為合適的治療方案。

在新輔助治療領域，SPACE-FLOT研究也披露了分析結果。這是一項觀察性的真實世界回顧性研究，旨在基于腫瘤退縮分級（TRG），評估FLOT新輔助治療對FLOT輔助治療的指導意義。結果顯示，對于經新輔助治療實現部分緩解（PR）的患者，FLOT輔助治療可以改善患者的生存。然而對于實現完全緩解（CR）和最小病理緩解（Minimal pathological response ）的患者，FLOT輔助治療的意義極為有限。因此，在FLOT新輔助治療完成后，對于PR患者，該研究強烈建議應用FLOT輔助治療；而對于CR和最小病理緩解的患者，應考慮不使用FLOT輔助治療。

總體而言，我個人認為，本屆ESMO大會中的數項研究將會為胃癌的臨床實踐帶來革新，同時我們也期待DG05等研究的開展與結果公布，為胃癌患者帶來更多的治療選擇和更佳的臨床獲益。

專家介紹

彭智 教授

北京大學腫瘤醫院

北京大學腫瘤醫院博士生導師

消化腫瘤內科主任醫師，副教授

中國抗癌協會腫瘤精準治療委員會委員

中國抗癌協會腫瘤轉移專委會委員

中國抗癌協會腫瘤與微生態專委會委員

CSCO腫瘤營養專業委員會委員

中國免疫學會臨床免疫分會委員

北京癌癥防治學會消化道精準治療專委會副主任委員

北京癌癥防治學會胃癌防治專委會秘書長

《中華醫學雜志》《腫瘤綜合治療電子雜志》編委

獲得中華醫學會一等獎、中國抗癌協會青年科學家獎、中國抗癌協會一等獎等

2.ESMO 2024 | 中國之聲再度唱響，亮點前瞻！這些重磅研究別錯過

原文鏈接 | https://mp.weixin.qq.com/s/lHG9unQsWQkAvlhjxPz_Vg

內容來源 | 公眾號：醫脈通消化系統腫瘤

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪