韓寶惠教授：剖析ADC治療NSCLC進展與價值，規劃未來發展藍圖

近日，由中國藥科大學楊勇副校長、中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫院李進院長擔綱主席的“ADC高層閉門研討會”在上海召開，探討了ADC的發展現狀及未來。本期【大咖薈客室】特邀上海交通大學附屬胸科醫院學科帶頭人、中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫院名譽副院長韓寶惠教授，結合近期ASCO年會進展，分析了ADC治療NSCLC所取得的療效成果及安全性管理要點，并展望未來ADC發展的遠大前景。

Q

抗體偶聯藥物（ADC）是近年各領域研究熱點之一，請您分享下中國肺癌領域目前有哪些尚未滿足的需求，以及ADC在肺癌治療中有哪些價值？

韓寶惠教授：眾所周知，肺癌是我國惡性腫瘤中的頭號殺手。國家癌癥中心發布的最新中國癌癥流行病學報告顯示，我國肺癌年新發106萬例，年死亡73萬例。作為肺部腫瘤臨床醫生，我們還需要克服很多問題，滿足未滿足的臨床需求，任重而道遠。在晚期肺癌的治療中，原發耐藥人群、無精準治療靶點人群、PD-L1陰性人群等都屬于治療難點，其療效還有很大上升空間，亟待開發新的治療策略。

近年來，ADC在肺癌治療中取得了巨大突破。今年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）報道了德曲妥珠單抗（T-DXd, DS-8201）治療非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期DESTINY-Lung02 研究最終結果，顯示中位無進展生存期（PFS）達到10.0個月，結果令人滿意。此外還有更多針對HER2、HER3、TROP-2、MET等靶點的藥物正在開發當中，值得期待。

在ADC藥物的開發與應用方面，首先要精準靶向一個膜表面的抗體，才能使藥物結合到腫瘤細胞表面；同時其載藥要采用高效的細胞毒藥物，既要有高殺傷力，又要保證安全性，所以對ADC的開發提出了更高的要求。以T-DXd為例，其治療窗口較窄，應用劑量從5.4mg/kg提高到6.4mg/kg，間質性肺炎（ILD）的發生率就有較大提升。因此，如果讓ADC更加高效低毒是我們未來要解決的問題。

Q

除了T-DXd，近期結束的ASCO會議上有哪些肺癌相關重要進展呢？

韓寶惠教授：肺癌是實體瘤領域進展最快的癌種。除了T-DXd外，曾在ASCO公布的兩項研究非常值得關注。其一是對于EGFR突變耐藥后，針對HER3靶點使用HER3-DXd可以取得近30%的客觀緩解率（ORR），令人印象深刻。另一項HARMONi-A研究則報道了依沃西單抗聯合化療治療EGFR-TKI經治后進展的EGFR突變NSCLC，并較化療取得了陽性結果。依沃西單抗是PD-1/VEGF雙特異性抗體，為EGFR-TKI耐藥患者的后線治療提供了新的治療策略。

Q

之前您提到了ADC的安全性管理需要關注，結合臨床經驗，您認為該如何處理ADC的毒副作用呢？

韓寶惠教授：ADC成藥的一大原因在于其可以裝載單藥難以耐受的強力細胞毒藥物，如極小劑量就有較高毒性的拓撲異構酶抑制劑、紫杉類、蓖麻毒素等。在肺癌治療中，ADC可以通過精準作用于肺部靶點使之在肺部具有較高濃度。此時，ADC釋放的細胞毒藥物會溢出到腫瘤細胞外導致ILD。另外，細胞毒載荷會使患者出現化療導致的骨髓抑制，包括血紅蛋白降低、白細胞減少等。

因為ADC的適應癥開發是從后線向前線推進，目前尚未取得一線治療適應癥。在后續治療應用ADC時，充分考慮患者的病史和治療史對保障用藥的安全性是非常重要的。若患者存在慢性阻塞性肺?。–OPD）、慢性ILD或免疫性疾病，那么其發生ILD的風險就比較高。若患者在既往治療中出現過≥3級的不良反應，如骨髓抑制，那么其使用ADC使就需要警惕相關不良反應的發生。畢竟ADC兼具大分子單抗和化療藥物雙重作用特點，存在特定的器官毒性，在臨床應用中要仔細篩選、評估，以保障安全性。

Q

在肺癌領域，針對TROP2、HER2、HER3、B7-H3、EGFR、cMET等靶點的ADC已經走在領域前沿。您如何評價ADC在肺癌領域的應用前景？ADC藥物能否躋身一線治療，改變目前的臨床治療格局？

韓寶惠教授：ADC在后線應用的效果已經帶來了向前線發展趨勢。目前ADC在EGFR耐藥NSCLC患者中取得了10個月左右的PFS，較過去具有比較大的進步，但尚未達到革命性的突破。將來ADC走上一線、作為一線治療的補充策略是完全有可能的，但若完全取代現有方案則需更多循證支持。

對于接受一線治療的NSCLC患者而言，患者的PS評分、對治療耐受性、依從性都遠遠優于后線治療患者。后線治療患者往往因為經過多線治療導致骨髓功能、臟器功能、身體體質變差。因此，當ADC走到一線治療地位的時候，可能會因為患者的耐受性、依從性更好而使得療效有所提升。我們期待未來ADC能夠取代部分化療，減少化療導致不良反應；也期待未來大家能夠積極探索，開發更優化的ADC藥物、遴選更多ADC聯合治療方案，造福患者。

專家簡介

韓寶惠 教授

中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫院

上海交通大學附屬胸科醫院

二級教授

主任醫師/教授/博士生導師

中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫院名譽副院長

上海交通大學附屬胸科醫院學科帶頭人

亞太醫學生物免疫學會副會長及腫瘤分會主任委員

中華肺癌學院執行主席

國家藥監局（CFDA）審評專家

CSCO腫瘤血管靶向專委會前任主委

CSCO腫瘤非小細胞肺癌專委會副主委

中國初?；鹉[瘤精準診療專委會主委

中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會副主委

中華醫師學會呼吸分會常委

中國醫師學會腫瘤分會常委

上海市醫學會腫瘤靶分子學會主委

上海市抗癌協會第八屆理事會副理事長

山東抗癌協會腫瘤化療分會首席顧問

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原文鏈接 | https://mp.weixin.qq.com/s/ip0KbuvA4dgmfxWV9p0-Lg

內容來源 | 公眾號：腫瘤瞭望

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪