救命藥K藥，竟埋下“定時(shí)炸彈”？免疫治療后，身體為何突然“發(fā)福”又“發(fā)病”？

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免疫治療的“甜蜜負(fù)擔(dān)”

近年來(lái)，以“K藥”（帕博利珠單抗，Pembrolizumab）為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，無(wú)疑是癌癥治療領(lǐng)域的“明星藥物” 。它們通過(guò)解除T細(xì)胞的剎車，讓免疫系統(tǒng)重新煥發(fā)活力，去清除癌細(xì)胞，為許多癌癥患者帶來(lái)了生存的曙光 。

但凡藥三分毒。當(dāng)我們的“免疫衛(wèi)士”被激活時(shí)，有時(shí)也會(huì)“敵我不分”，反過(guò)來(lái)攻擊自身器官，引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs） 。

為什么免疫治療的救命藥，反而會(huì)讓身體激素“暴走”？讓我們從一個(gè)年輕女孩的真實(shí)案例說(shuō)起。

28歲小雨的“變身”與困局

故事的主人公，我們叫她小雨（化名）。

她才28歲，原本健康活潑，卻被診斷出晚期黑色素瘤 。為了與病魔抗?fàn)帲邮芰恕癒藥”（帕博利珠單抗）的二線治療 。

治療初期，小雨的情況還算穩(wěn)定，但打完第二針“K藥”沒(méi)多久，她的身體開(kāi)始悄悄“變身” ：

臉變圓了、身體胖了：出現(xiàn)了典型的“滿月臉”和體重增加 。

皮膚變差了：出現(xiàn)了惱人的痤瘡 。

渾身無(wú)力：感到肢體近端肌肉無(wú)力，上樓梯都費(fèi)勁 。

生理期紊亂：出現(xiàn)了繼發(fā)性閉經(jīng) 。

這些癥狀，臨床上稱之為**“庫(kù)欣樣表型”** ，是身體長(zhǎng)期暴露在高水平皮質(zhì)醇下的表現(xiàn) 。

最初，醫(yī)生們認(rèn)為這可能跟她之前因?yàn)槟X部病灶做放療時(shí)，接受過(guò)長(zhǎng)達(dá)60天的大劑量地塞米松（一種人工合成的皮質(zhì)醇）治療有關(guān) 。畢竟，激素用多了，身體出現(xiàn)這些變化很正常。

然而，地塞米松停藥已經(jīng)10天了，癥狀卻沒(méi)有緩解。醫(yī)生們決定深入調(diào)查 。

偵查與確診：ACTH為何“失控”？

正常的內(nèi)分泌系統(tǒng)有一個(gè)精密的“司令部”——下丘腦-垂體-腎上腺軸。垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），它像一個(gè)“鬧鐘”，指揮腎上腺分泌皮質(zhì)醇。

小雨的檢查結(jié)果，讓醫(yī)生們大吃一驚：

皮質(zhì)醇超標(biāo)：早上8點(diǎn)的皮質(zhì)醇水平略高 (23.7 mcg/dL) 。隨后進(jìn)行的1mg地塞米松抑制試驗(yàn)（用來(lái)檢查身體皮質(zhì)醇是否能被抑制）結(jié)果顯示，皮質(zhì)醇水平并未被有效抑制 (18.1 mcg/dL)，這確診了她有內(nèi)源性皮質(zhì)醇過(guò)多癥 。

通過(guò)高劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（皮質(zhì)醇水平降低超過(guò)75%）和垂體核磁共振排除了垂體腫瘤的可能 ，最終，病因鎖定在了免疫治療本身。

周期性“過(guò)山車”：與K藥神同步的激素波動(dòng)

最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)來(lái)了：小雨的皮質(zhì)醇和ACTH水平，居然是周期性波動(dòng)的，像坐過(guò)山車一樣 。

這明確將她的內(nèi)分泌異常與藥物的血藥濃度波動(dòng)關(guān)聯(lián)起來(lái)！

這種隨著藥物周期變化的皮質(zhì)醇過(guò)多，就是極罕見(jiàn)的周期性庫(kù)欣綜合征。她的激素水平不僅像過(guò)山車，垂體分泌的其他激素，如生長(zhǎng)激素（GH）和催乳素（Prolactin）也出現(xiàn)了異常增高 。

? 醫(yī)生的警示：罕見(jiàn)但致命的內(nèi)分泌“反撲”

小雨的案例，是全球第二例被正式報(bào)道的由帕博利珠單抗（K藥）誘發(fā)的ACTH依賴性皮質(zhì)醇過(guò)多癥 。它揭示了免疫治療一個(gè)極其罕見(jiàn)的并發(fā)癥，同時(shí)也給臨床醫(yī)生敲響了警鐘 。

1. 免疫治療為何會(huì)誘發(fā)“庫(kù)欣”？

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的垂體炎（Hypophysitis），通常是一個(gè)破壞性的過(guò)程，會(huì)損傷垂體細(xì)胞，導(dǎo)致激素分泌不足（比如ACTH分泌不足，引起腎上腺功能不全） 。

但在小雨的案例中，它表現(xiàn)為功能亢進(jìn)，即ACTH分泌過(guò)多！

一種合理的推測(cè)是：免疫治療激活的免疫細(xì)胞，可能對(duì)垂體中的促皮質(zhì)醇細(xì)胞（Corticotroph cells）產(chǎn)生了一種**“激活性”的自身免疫攻擊** 。這就像免疫系統(tǒng)不是去“破壞”垂體，而是去**“鞭策”**它，讓它過(guò)度工作，從而分泌出過(guò)多ACTH，最終導(dǎo)致皮質(zhì)醇周期性升高 。

這種“先亢進(jìn)后衰竭”的模式，雖然罕見(jiàn)，但此前在其他免疫治療藥物誘發(fā)的垂體炎中也有過(guò)相似的報(bào)道 。

2. 周期性庫(kù)欣：診斷的“陷阱”

因此，對(duì)于正在接受免疫治療的患者，如果出現(xiàn)庫(kù)欣樣癥狀，醫(yī)生必須高度警惕，并且要反復(fù)、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)激素水平，尤其是在注射藥物后的時(shí)間點(diǎn)，才能捕捉到這種“周期性”的真相。

沉重的教訓(xùn)與給患者的提醒

不幸的是，由于小雨的病情處于晚期，且免疫治療不可隨意中斷 ，在確診后不久，她就因?yàn)楦腥静l(fā)癥導(dǎo)致病情惡化，最終中斷了臨床隨訪 。

這帶給我們一個(gè)沉重的教訓(xùn)：**皮質(zhì)醇過(guò)多癥帶來(lái)的并發(fā)癥，尤其是感染，是致命的！**持續(xù)的高皮質(zhì)醇狀態(tài)會(huì)嚴(yán)重抑制免疫功能，使患者在與癌癥斗爭(zhēng)的同時(shí)，更容易被各種感染擊垮 。

給所有免疫治療患者和家屬的實(shí)用建議

免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍是抗癌利器，我們不能因噎廢食，但必須提高警惕 。

如果您或您的家人正在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（如K藥、O藥等），請(qǐng)務(wù)必注意以下內(nèi)分泌異常的早期信號(hào)：

體重和體型變化：軀干肥胖加重，但四肢相對(duì)纖細(xì)；臉部變圓（滿月臉）。

肌肉力量：出現(xiàn)明顯的近端肌肉無(wú)力（比如從椅子上站起來(lái)困難，抬高手臂困難）。

皮膚和情緒：皮膚變薄、易出現(xiàn)瘀斑，痤瘡或情緒波動(dòng)異常。

電解質(zhì)紊亂：比如低鉀血癥（雖然原文未細(xì)述，但皮質(zhì)醇過(guò)多可能影響電解質(zhì)）。

早期識(shí)別這種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的周期性皮質(zhì)醇過(guò)多癥，是改善患者預(yù)后、降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵 。

我們希望這個(gè)案例能讓更多的醫(yī)生和患者警惕免疫治療的“兩面性”，讓每一位抗癌斗士都能在有效的治療中，避開(kāi)這些隱形的“激素炸彈”。

參考資料：Pardini LB, Toledo ISB, Amaral AR, Costa VD, Rosário PWSD. Cyclic Cushing's syndrome in ACTH-dependent hypercortisolism induced by the immune checkpoint inhibitor pembrolizumab. Arch Endocrinol Metab. 2025 Oct 30;69(6):e240435. doi: 10.20945/2359-4292-2024-0435. PMID: 41165449; PMCID: PMC12574795.

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