聚焦臨床熱點、共議前沿學術！

隨著基因檢測技術的發展和普及，分子遺傳學逐漸走到以遺傳病和腫瘤為代表的眾多疾病領域學術舞臺的中央，從分子發病機制揭示、臨床診斷、預后預測、指導治療到疾病監測等各個環節都發揮了重要作用。生物醫藥產業的勃發催生了大量的臨床研究需求，也推動了中國臨床研究中心實驗室的加速前行。

本期【大咖薈客室】有幸邀請到高博中心實驗室首席技術官，全球健康與合作副總裁張克健教授。張教授曾任美國辛辛那提大學醫學院，辛辛那提兒童醫院(CCHMCC)（2023-2024 Ranked#1 Pediatric Hospital by the US News and World Report）兒科學正教授，組建并長期擔任辛辛那提兒童醫院分子遺傳學，遺傳藥理實驗室主任，臨床分子遺傳學，分子病理博士后培訓中心教學主任。她在分子遺傳學領域擁有精深的造詣，在臨床研究中心實驗室建設和管理方面積累了先進的經驗。張教授與美州，歐亞及大洋洲的血液腫瘤，免疫，藥理, 感染及分子遺傳臨床研究團隊保持長期深入的合作，其研究成果在Science, Nature, Blood, Journal of Clinical Investigation, Pediatric Blood and Cancer, Cancer Research，Journal of Immunology, Clinical Immunology, Pharmacogenomics, Biology of Blood Marrow Transplant, Journal of infectious diseases and Therapeutic Drug Monitoring等國際上高影響力的臨床研究雜志上發表了100余篇學術和綜述文章并參與撰寫多部教學書籍。

訪談中，我們邀請張克健教授分享了她在分子遺傳學領域的歷程、成果、成功經驗以及團隊后續的攻堅方向，介紹了臨床研究中心實驗室的價值和發展策略。本文整理訪談精要如下，與讀者共享。

始于機緣，久于熱愛，成于專注

——我與免疫缺陷病領域

Q

此前您擔任美國辛辛那提兒童醫院分子遺傳實驗室主任多年，長期深耕于分子遺傳學診斷領域，并在遺傳性免疫缺陷病等疾病領域取得了諸多突破性成果。那么您當初選擇這個研究方向的初衷或契機是怎樣的？如果要選出您個人認為團隊最重要的研究成果，您會選擇什么？為什么？

張克健教授：我選擇免疫缺陷作為主要研究方向，是契機，也是必然。最初到美國辛辛那提兒童醫院時，我從事的是兒童血液腫瘤方面的基礎研究，為后來的主攻方向也奠定了一定基礎。我的兩位導師Robert J. Arceci教授和 Alexander H. Filipovich教授對我研究方向的選擇起到了非常重要的影響。Arceci教授是兒童血液腫瘤領域的專家，Filipovich教授是免疫缺陷領域的先驅，他們在各自的領域國際上都享負盛名，并且組建了世界一流的臨床研究團隊。在兩位導師的引導下，我對免疫缺陷病產生了濃厚興趣，因為研究證據表明，腫瘤尤其是兒童期發病腫瘤大多是由于病人的免疫系統出現了問題。由此長期專注于該領域研究，尤其對免疫缺陷噬血綜合征的分子病理和致病因素展開了深度探索，是血液腫瘤，人類遺傳學，臨床免疫學，分子病理和組織細胞學會等國際專業組織的資深會員。

最令我自豪的學術成就當數2015年以第一作者身份發表于Science雜志的關于LRBA缺乏癥的報道。業內同道都知道， Science雜志選擇文章非常嚴格，一般要求研究項目具有極高的創新性和突破性、甚至擁有里程碑式的價值。所以，我和團隊的這項研究可以說是揭示了一種以往醫學領域上從未被認知的疾病本質，對多種相關疾病的診療具有啟示作用，會幫助到全球千千萬萬的患者和家庭。

從技術創新，疾病診斷到治療，再到后續的新藥研發，這項研究都堪稱“拓荒者”。其一，既往對于普通變異性免疫缺陷病（CVID）的分子遺傳學發病機制幾乎“無解”，治療單一無效。我們通過全外顯子測序（WES）發現這些患兒都攜帶LRBA基因突變，由此將其命名為LRBA缺乏癥，使醫學界對這一疾病有了全新的、更深入的認知，為后續的相關疾病研究奠定了基石。其二，我們在2010年使用WES時，該技術在全球尚處于“嬰兒期”，無論設備、數據分析還是結果解讀，都還很不成熟，也沒有技術指南/規范可循，更是極少用于臨床診斷。得益于團隊的創新開發和技術支持，我們不僅利用WES成功檢出了LRBA基因突變，并且推動其成為兒童遺傳性疑難病癥的一種臨床診斷手段。辛辛那提兒童醫院由此成為該領域首家開展WES臨床診斷的學術中心，也是一大重要的里程碑。其三，我們發現LRBA與CTLA-4的表達及運輸等均密切相關、CTLA-4可作為LRBA缺乏癥的干預靶點，首次為該疾病指明了精準治療方向，臨床團隊將Abatacept(阿巴西普),一款治療自身免疫性疾病的CTLA-4免疫球蛋白融合藥物，“Off-Label”用于LRBA缺乏癥患兒治療，神奇的緩解了病情，成功驗證了這一思路的可行性。研究自啟動到發表歷時5年，非常不易。其四，上述發現推動了一系列針對CTLA4 and LRBA缺乏癥相關的多項國際多中心研究靶向治療新藥的研發及臨床試驗，匯集了美國及歐洲等多個國家的患者和研究者，融合了從基礎到臨床多學科專家的智慧，再一次為罕見病的攻克樹立了范例。

VUS解讀、毒性及耐藥預測

——是挑戰，也是努力方向

Q

對于分子遺傳學未來的發展，您認為哪些方向值得探索？其中哪些是您和團隊最為關注的？

張克健教授：分子遺傳學尚屬一門“年輕”的學科，未知的遠比已知的多，還需要大家持續、深入、廣泛地探索。聚焦于與臨床密切相關的問題，例如，盡管基因檢測臨床應用越來越廣泛，但VUS（Variant of Uncertain Significance，意義不明的變異）仍是常常困擾臨床醫生的難題，這也是我們正在努力探索的方向。我們組織了來自全球各地的多學科專家，包括臨床、免疫學、遺傳學等，組成了一支原發免疫和免疫調節疾病專家組（ClinGen PIRD GCEP working group），定期召開會議，對免疫缺陷相關的這些基因和VUS進行剖析、解讀，盡可能為臨床提供有指導性的建議。

此外，靶向、免疫治療為腫瘤學領域帶來了革命性進步，但耐藥、毒性反應等仍是無法回避且常常限制治療及獲益的關鍵問題，比如嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療引發的細胞因子風暴（CRS）、免疫效應細胞相關噬血樣綜合征等，嚴重時危及患者生命。如果能找到相應的預測Biomarker，則能夠化被動為主動，精準篩選出潛在耐藥或有嚴重毒性反應風險的人群，有的放矢地避免、預防這些不良結局和事件的發生，一旦發生以后也能針對相應的分子機制及時有效干預和控制，從而提高腫瘤治療的整體療效和安全性，使患者更大獲益。這是分子遺傳學領域所面臨的臨床需求非常迫切、但又極具挑戰性的課題，我們團隊也在致力探索，任重而道遠。

讓臨床試驗少走彎路，助患者更早受益

——中心實驗室的價值與使命

Q

有數據顯示，“全球目前70%的臨床研究要用到中心實驗室”。您在國內外臨床研究中心實驗室的發展中做出了建設性的積極貢獻，那么臨床研究中心實驗室對于臨床研究以及醫學發展有怎樣的價值和意義？

張克健教授：臨床研究中心實驗室興起之初，其功能尚未被業界廣泛知曉和認可。近幾年，隨著生物醫藥產業的高速發展，臨床研究需求“井噴式”增長，但并非每家企業都有能力建設自己的臨床研究中心。中心實驗室由此迎來了前所未有的發展契機，其價值和優勢在此過程中也日益凸顯。臨床研究中心實驗室的核心功能就在于，基于完善的硬件配套、專業的人才團隊、成熟的技術力量，保障研究數據的高質量（包括可靠性、可重復性、可比性等）、提高研究效率、讓臨床試驗少走彎路，助力申辦方高效地達到國家監管部門的審評審批要求，推動好的產品盡快獲批并進入臨床。

Q

中國臨床研究中心實驗室起步稍晚，但發展如火如荼。您在國外積累了豐富的研究和實踐經驗，請您談談，未來中國臨床研究中心實驗室的發展有哪些亟待發力的重點方向？您對此有哪些展望？

張克健教授：國內臨床研究中心實驗室當前的首要任務就是要把基礎打好，“質量第一”永遠是首要原則，根基牢固才能枝繁葉茂，每一步都要穩扎穩打。人才永遠是最核心、最寶貴的資源，鍛造一支專業過硬的人才隊伍對于一家高水平的臨床研究中心實驗室而言舉足輕重。

以我們的高博中心實驗室為例，雖然起步稍晚，但起點較高，一方面立足于高博醫療集團這一接軌國際的先進平臺，硬件配套、人才軟實力均堪稱一流；同時，隨著承接的臨床研究項目越來越多，團隊也積累了越來越豐富的經驗。身處于中國生物醫藥產業蓬勃發展的“黃金時代”，對高博中心實驗室，是契機，也是使命，我們要以需求為動力、以質量為根本，同時與申辦方加強交流和溝通，不僅要幫助他們通過科學、嚴謹的研究方法高效地獲得高質量的數據，更要前移關口、幫助他們優化研究設計，全程保駕護航，讓臨床研究不走彎路、少走彎路，使好的產品更快地通過國內乃至國際監管部門的審批、進入臨床、造福患者。

我對高博中心實驗室的未來充滿信心，同時也希望攜手團隊，共同為中國生物醫藥產業發展、為醫學進步做出更多積極貢獻！

【大咖薈客室】欄目介紹

大咖薈客室將持續聚焦實體腫瘤、血液病的臨床和科研領域，與行業領域的大咖深度對話，將先行者的寶貴經驗與最新前沿進展相結合。多位重量級大咖將陸續登場，敬請期待！

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原文鏈接 | https://mp.weixin.qq.com/s/bxKrpSxMk8KIcukWM-lgvA

內容來源 | 公眾號： 高博醫學論壇

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪