潘靜主任：突破CAR-T治療AML的困境，這三個層面的問題必須解決

前言

在血液腫瘤領(lǐng)域，急性髓系白血病（AML）的治療一直面臨重大挑戰(zhàn)，尤其是對于復(fù)發(fā)或難治性患者而言，傳統(tǒng)療法的局限性更加凸顯了臨床對創(chuàng)新治療方案的迫切需求。隨著免疫治療技術(shù)的發(fā)展，CAR-T細(xì)胞療法不斷“迭代升級”，為AML的治療帶來了新的曙光。

近期，一篇關(guān)于“急性髓系白血病中C-JUN過表達(dá)的CAR-T細(xì)胞：臨床前特征和Ⅰ期試驗”的研究在Nature Communications（影響因子14.7）上發(fā)表，從基礎(chǔ)到臨床，全面、詳實探索了CAR-T療法在AML中的潛在優(yōu)化機(jī)制與提升途徑。該研究由高博醫(yī)療集團(tuán)北京高博醫(yī)院潘靜主任、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）馮曉明研究員、高博醫(yī)療集團(tuán)北京高博博仁醫(yī)院吳彤主任、北京大學(xué)深圳醫(yī)院的王國玲教授共同擔(dān)任通訊作者。

潘靜主任對該項研究進(jìn)行解讀，并對CAR-T治療在AML領(lǐng)域存在的困境及未來發(fā)展進(jìn)行分享。

從體外實驗到動物實驗，錨定CD33 CAR-T療效的關(guān)鍵
——C-JUN過表達(dá)的CD33 CAR-T抗耗竭能力提升

Q1：首先，能否請您介紹一下本研究的初步目標(biāo)，以及從體外實驗、動物實驗和臨床試驗3個層面設(shè)計的初衷。

潘靜主任：在設(shè)計實驗時，我們特別關(guān)注了當(dāng)前CAR-T細(xì)胞治療AML所面臨的阻力。首先，治療靶點是關(guān)鍵因素之一。CD33作為一個高表達(dá)的靶點，近年來已在多項臨床研究中得到深入探索。然而，靶向CD33的CAR-T細(xì)胞療法在安全性和療效方面仍未取得理想的結(jié)果。因此，本次體外實驗和小鼠實驗主要圍繞該問題展開。

在實驗過程中，研究者發(fā)現(xiàn)CD33在不同疾病類型的腫瘤細(xì)胞中的擴(kuò)增情況和殺傷活性存在差異。進(jìn)一步研究表明，在髓系白血病細(xì)胞中，高表達(dá)的CD155會影響ERK信號通路，導(dǎo)致CD33無法正常擴(kuò)增。這一發(fā)現(xiàn)為解釋CAR-T細(xì)胞療法在AML治療中療效不佳提供了新的思路。研究者進(jìn)一步篩選了ERK通路中過表達(dá)的基因，最終錨定C-JUN，其過表達(dá)能夠最大程度恢復(fù)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤功能。后續(xù)的臨床試驗正是基于C-JUN過表達(dá)的CD33 CAR-T細(xì)胞展開，重點關(guān)注安全性、CD33 CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增情況以及療效。

Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，C-JUN過表達(dá)的CD33 CAR-T細(xì)胞在殺傷效果和擴(kuò)增效果上表現(xiàn)良好，但在B系和T系腫瘤治療中，毒性問題不容忽視。因此，后續(xù)研究將重點放在結(jié)構(gòu)改良，以期提高其安全性并進(jìn)一步增強(qiáng)療效。總體而言，初步試驗結(jié)果表明，C-JUN過表達(dá)的CD33 CAR-T細(xì)胞在抗耗竭能力上展現(xiàn)了顯著優(yōu)勢。

從“臨床”到“基礎(chǔ)”再到“臨床”，面向CAR-T治療AML困境
——我們從解決“擴(kuò)增”開始突圍

Q2：本研究驗證或揭示了CAR-T療法在AML治療中怎樣的困境？為臨床實踐的優(yōu)化帶來哪些新的見解和啟示？

潘靜主任：導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞療法在髓系腫瘤治療中效果不佳的原因眾多。首先，高療效與低毒性難以兼顧；其次，許多CAR-T細(xì)胞在髓系白血病細(xì)胞中無法有效擴(kuò)增；最后，抗體結(jié)合的親和力也存在問題。雖然本團(tuán)隊開展的研究在CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增方面取得了進(jìn)展，但在毒性和抗體結(jié)合相關(guān)問題仍未得到解決。

本團(tuán)隊在后續(xù)研究中將更加注重與臨床問題的緊密結(jié)合。從臨床發(fā)現(xiàn)問題，推至臨床前研究，最終再回歸臨床以解決實際問題。如果能夠克服CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)研究中的毒性及抗體結(jié)合問題，未來將有更多髓系白血病患者從CAR-T治療中受益。

首個人體試驗，細(xì)微之處見真章
——橋接移植策略、應(yīng)用移植供體的CD33 CAR-T細(xì)胞帶來更多獲益

Q3：您主導(dǎo)了首次功能優(yōu)化的CD33 CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治性AML的I期臨床試驗，相關(guān)成果也在今年ASCO年會上亮相。請您談?wù)劊谂R床前研究的成果，臨床試驗部分有哪些重要發(fā)現(xiàn)與進(jìn)展？

潘靜主任：臨床試驗部分揭示了三項重要發(fā)現(xiàn)。首先，在CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗方案設(shè)計中，設(shè)計策略尤為關(guān)鍵。盡管BOIN設(shè)計更適用于活細(xì)胞治療，但由于本試驗啟動較早，因此采用了傳統(tǒng)的“3+3”設(shè)計。

其次，一旦CD33 CAR-T細(xì)胞開始擴(kuò)增，患者體內(nèi)的所有髓系細(xì)胞均會被殺傷，導(dǎo)致患者出現(xiàn)長期且嚴(yán)重的骨髓抑制。為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，本團(tuán)隊與北京博仁醫(yī)院吳彤主任團(tuán)隊合作，通過橋接移植的方式，使患者在移植后得以存活。

最后，CD33 CAR-T細(xì)胞的來源對療效有顯著影響。在安全性相似的情況下，移植供體來源的CD33 CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更好的治療效果，使患者達(dá)到了完全緩解，而使用自體細(xì)胞的患者僅達(dá)到了部分緩解。

探索CAR-T療效提升，應(yīng)著眼三個層面
——“毒性、擴(kuò)增、抗原結(jié)合”

Q4：在您看來，對于CD123等其他髓系抗原靶點的CAR-T療效優(yōu)化的探索，本研究是否有借鑒意義？為什么？

潘靜主任：其實，正如前文提到的，當(dāng)前的CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)研究已進(jìn)入更為深入的階段。要在靶點療效優(yōu)化中取得突破，關(guān)鍵在于解決3個核心問題：毒性、擴(kuò)增，以及抗原結(jié)合。這三者不僅是決定CAR-T療法療效的主要因素，也是不同靶點產(chǎn)品成功的基礎(chǔ)。一旦能夠從機(jī)制上攻克這些難題，成果便可在其他靶點上推廣應(yīng)用。

國際上許多研究已經(jīng)證明，相同的靶點在不同設(shè)計下產(chǎn)生了不同的療效，這正是產(chǎn)品設(shè)計差異所致。因此，在進(jìn)行CAR-T細(xì)胞療法探索時，重點不應(yīng)放在頻繁更換靶點上，而應(yīng)著眼于如何解決巨噬細(xì)胞激活、抗耗竭，以及結(jié)構(gòu)優(yōu)化以提高抗原抗體親和力。這些才是在推動CAR-T細(xì)胞療法發(fā)展中研究者應(yīng)該聚焦的方向。

傾聽臨床意見，發(fā)揮協(xié)同優(yōu)勢
——多方攜手點亮新生希望

Q5：您所帶領(lǐng)的團(tuán)隊和外部跨學(xué)科團(tuán)隊一直致力于探索和提升CAR-T療法在臨床應(yīng)用中的療效和安全性，可否透露一下，在本研究的基礎(chǔ)上，未來您及或合作團(tuán)隊將會有哪些研究計劃和探索方向？

潘靜主任：目前本團(tuán)隊正在與多個優(yōu)秀團(tuán)隊開展合作，除了馮曉明研究員的團(tuán)隊外，還包括本篇文章合作單位——北京大學(xué)深圳醫(yī)院的王國玲教授團(tuán)隊，以及北京博仁醫(yī)院的吳彤教授團(tuán)隊。我們始終保持著緊密的合作關(guān)系。

總體而言，我們需要與那些愿意傾聽臨床意見的基礎(chǔ)研究團(tuán)隊合作，充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢，共同解決臨床實踐中發(fā)現(xiàn)的問題，并最終在臨床中驗證解決方案。這是我們合作的基本前提。

關(guān)于未來的合作計劃，我們將繼續(xù)圍繞之前反復(fù)提及的3個關(guān)鍵問題展開。這些問題的解決離不開各專業(yè)團(tuán)隊的協(xié)作，通過整合各方的優(yōu)勢資源和平臺，努力攻克難題，最終使患者能夠從CAR-T細(xì)胞療法中真正受益。

專家介紹

潘靜

北京高博醫(yī)院

北京高博醫(yī)院血液腫瘤免疫治療科主任

副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，免疫學(xué)博士

學(xué)術(shù)任職：

中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會 專業(yè)委員

中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會 青年委員

中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會醫(yī)藥生物技術(shù)臨床應(yīng)用專業(yè)委員會 青年委員

專業(yè)經(jīng)歷和特長

從事兒童血液科臨床工作多年，特別是在兒童CAR-T 細(xì)胞免疫治療方面積累豐富的臨床及科研經(jīng)驗經(jīng)驗。致力于 CAR-T 的分層治療，優(yōu)化 CAR-T 治療過程中的并發(fā)癥處理，建立 CAR-T 治療后的療效監(jiān)控體系。尤其是其帶領(lǐng)團(tuán)隊在序貫CART提高B-ALL遠(yuǎn)期預(yù)后，T-ALL/LBL的自體、異體CD5、CD7 CART治療探索方面目前積累了全球較大的單中心病例數(shù)。相關(guān)的 CD7 CAR-T臨床研究、 CD19 CAR-T 臨床研究、CD22 CAR-T 臨床研究、CD19-22 序貫 CAR-T 研究等，發(fā)表在國際血液病權(quán)威雜志期刊lancet oncology， JCO、blood、JHO和Leukemia。并多次在國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議（美國臨床腫瘤大會ASCO、美國血液年會 ASH、歐洲血液年會 EHA、日本血液年會 JSH）匯報團(tuán)隊免疫治療的最新進(jìn)展。

2.EHA 2024 | 潘靜主任：CAR-T治療T系淋巴腫瘤最新進(jìn)展

4.Lancet Oncol 研究者說 | 潘靜主任：關(guān)于CD19和CD22 CAR-T序貫治療兒童B-ALL的Ⅱ期研究

原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/RJx9ltmg0ZissrLj8Mk_sQ

內(nèi)容來源 | 公眾號：高博醫(yī)學(xué)論壇

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪